炎症性肠病与上皮屏障功能

炎症性肠病(IBD)发生时，肠道内壁的上皮细胞变弱，允许肠道微生物激活免疫细胞。肠道屏障的削弱可能是由于肠道功能的丧失PTPN2基因。加州大学河滨分校的Declan McCole教授和许多合作者已经广泛研究了上皮屏障在IBD中的作用PTPN2基因，以及未来治疗该疾病的潜在靶点。McCole小组还证明，外太空等低重力环境对上皮屏障有负面和持久的影响。

线的细胞线的内侧（上皮细胞）在形成可能存在于食品材料中的任何可能存在的感染剂的屏障方面具有重要作用，以及有助于将食物分解成可被吸收的营养物质，并吸水以防止脱水。它们在肠和潜在的组织和脉管系统之间提供分散层。克罗恩病和溃疡性结肠炎是人肠的慢性炎症状况，统称为炎症性肠病（IBD），影响全球数百万人。IBD的早期变化是肠道上皮屏障的函数减少，这允许肠道细菌进入肠道免疫细胞并导致炎症的循环，进一步削弱肠道屏障。这种肠道渗透性的增加通常被称为泄漏的肠道综合征。

IBD的病因尚不完全清楚，但遗传和自然肠道微生物群(细菌等微生物种群)的变化是非常重要的。肠上皮细胞形成选择性通透性屏障，保护肠道内正常细菌的入侵。当屏障被破坏时，细菌和它们的产物会攻击细胞并引起炎症，严重的情况下会导致败血症。McCole教授的研究重点是这些屏障细胞及其在慢性炎症肠道条件中的作用。McCole小组还合作研究IBD的治疗途径和低重力环境对肠上皮细胞的影响。

PTPN2
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（PTPN2)基因产生t细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)。这种蛋白质是调节炎症所必需的。功能的丧失PTPN2基因与多种自身免疫性疾病有关，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、1型糖尿病和类风湿性关节炎。的PTPN2因此，基因是IBD和其他免疫系统疾病的重要易感性标志。

了解PTPN2功能丧失和IBD之间的关系可以突出干预领域，以帮助减轻症状。

2009年，McCole小组首次发现该基因功能缺失会削弱上皮细胞屏障。此后，他们与Marianne Spalinger博士、Meera Nair博士和Michael Scharl博士共同基于这一观察结果，证明PTPN2控制巨噬细胞(吞噬细菌和病毒的免疫细胞)和肠道上皮细胞之间的相互作用，以维持上皮屏障，从而维持健康的肠道。这也表明，损失的PTPN2基因促进更炎症的肠道环境。没有缺乏的小鼠PTPN2基因已经被证明既增加了炎症细胞因子的水平(由细胞产生的物质，促进其他细胞的炎症反应)和控制炎症。肠上皮细胞和巨噬细胞之间的通讯中断影响免疫反应和肠屏障的完整性。这项研究为遗传易感性在肠道屏障功能以及IBD中的作用提供了新的见解(1)。

临床应用
TCPTP调节炎症的部分途径是通过控制炎症信号通路，即通过抑制Janus激酶(JAK)酶和信号传感器和转录激活因子(STAT)分子。JAK-STAT信号通路可被炎症细胞因子(如干扰素- γ)激活，这与包括IBD和腹腔疾病在内的自身免疫性疾病相关。

了解PTPN2功能丧失和IBD之间的关系可以突出干预领域，以帮助减轻症状，例如通过靶向PTPN2功能丧失、上皮屏障调节和免疫细胞之间的通路，对IBD进行个性化治疗。McCole小组的研究表明，一种特定的益生菌制剂(它被批准用于特定类型手术后的IBD患者的临床治疗)增加了炎症的活性PTPN2从而提高了上皮屏障的功能(2)。

最近的一项研究，其中与Adrian G.对博士合作的McCole集团表现出对用Tofacitinib（药物Xeljanz的主要成​​分）治疗的IBD患者的上皮阻隔维持的有希望的结果。TOFACITINIB是jak抑制剂，因此阻断了参与引起IBD的炎症的JAK酶活性。在该研究中，使用干细胞生长人工人肠上皮结构，然后将其暴露于干扰素-γ，与IBD相关的炎性细胞因子。结果表明，Tofacitinib实际上可以恢复受损上皮屏障的完整性。这是第一次突出肠上皮细胞作为Tofacitinib（3）的治疗靶标的研究的研究。

肠道微生物组
正常肠道微生物群的改变是IBD发病过程中的重要因素。允许肠道细菌扩增具有攻击上皮屏障的肠细菌的环境有助于IBD的开发和进展。与Microbiologices博士詹姆斯·伯恩曼博士合作，McCole集团调查了PTPN2与依赖侵袭性之间的关系大肠杆菌(AIEC)。AIEC是一种特殊类型的大肠杆菌已知这种细菌寄生在IBD患者的肠道中，并被认为参与了疾病过程，因为它增加了炎症细胞因子的产生，并改变了形成上皮细胞之间连接的蛋白质的调节(4)。

正常肠道微生物群的改变是IBD发病过程中的重要因素。

老鼠缺乏PTPN2基因显示，与有功能的小鼠相比，新小鼠AIEC的数量更大PTPN2基因。小鼠AIEC显示出与人类IBD相关的AIEC相似的特性。这种小鼠AIEC被证明不仅增加小鼠结肠炎的严重程度，而且还阻止从它的恢复。本研究因此证明PTPN2基因调节正常的肠道微生物群，以防止新的感染源;因此，失去了PTPN2基因有助于改变肠道微生物群，从而允许AIEC的增殖，这可以启动和恶化疾病。未来的研究可以在这些发现的基础上，以ptpn2缺陷小鼠为模型，研究宿主遗传和肠道菌群之间的关系。这些研究使McCole小组能够建立一个更加相互关联的观点，即上皮细胞和肠道微生物群之间的微妙平衡，以及这种平衡的破坏是如何导致IBD等疾病的。

微重力
McCole教授的团队与Kim Prisk博士一起，研究了微重力(低重力环境，(5)空间生物学领域以前的研究表明，微重力可以通过抑制多种免疫细胞对人体免疫系统产生负面影响。本研究旨在评估微重力环境下上皮屏障细胞的通透性及其对感染的敏感性。利用旋转生物反应器创造一个可控失重的环境，将上皮细胞置于模拟微重力中，然后评估其渗透性。模拟微重力可破坏上皮屏障。这种减弱的功能被证明在回到正常重力环境后继续存在，增加了它们对上皮细胞屏障侵袭的潜在易感性。这对执行太空任务的人的肠道健康有着长期的影响。了解低重力环境对人体的影响可以让美国国家航空航天局(NASA)等机构更好地准备和保护宇航员。

结论
上皮细胞在维持肠道内容物和身体组织之间的屏障方面发挥着关键作用，而这一屏障的破坏会导致持续的炎症循环。这种屏障可能会因慢性疾病(如IBD)或异常环境(如微重力)而受损。了解遗传和环境对上皮细胞屏障的影响，可以使潜在的治疗领域成为目标，以缓解患者的急性和慢性肠道疾病的症状。