单克隆抗体治疗中的控制聚集

单克隆抗体(mAbs)已经成为最重要的蛋白质治疗形式，在全球收入排名前十的药物中占了五席。单克隆抗体与某些细胞或蛋白质单特异性结合。其目的是刺激患者的免疫系统来攻击这些细胞。尽管抗体作为治疗手段有许多优势，但由于抗体是大的、复杂的分子，并受一系列降解途径的影响，其发展变得复杂。

这可能包括将产品分解为多个片段或聚合，这是一个问题，因为产品通常是高度集中的。这就是抗体开始以共价或非共价方式粘在一起的地方，这会使它们失去效力或变成免疫原性。

药物开发的一个关键方面正在选择正确的配方缓冲液。这些是抗体储存的液体溶液。这些通常对感兴趣的蛋白质是高度特异性的。选择制剂缓冲液，主要选择，以改善蛋白质治疗性朝向降解的稳定性，这通过在适当的pH下维持蛋白质来实现。最佳pH从分子变化到分子，但最常用的pH是弱酸性的pH。

曝光是一种关键的环境因素，其通常影响来自细胞培养到患者给药的所有制造阶段的治疗方法。一旦抗体暴露的光量超过一定量，抗体将开始骨料。在光下聚集的主要途径是MAb上的暴露的组氨酸侧链变得氧化。该分子将在溶液中“浮动”，直至其在相邻抗体上与暴露的组氨酸氨基酸相互作用。这导致两个共价键合的抗体，这是大量分子的第一步是严重聚集的，因此可能是危险的。

组氨酸的PKA〜6和稳定效果使其成为抗体制剂选择的缓冲器。除了组氨酸外，通常将其它氨基酸经常掺入MAb配方缓冲液中。这些包括甘氨酸，脯氨酸，赖氨酸，精氨酸，谷氨酸和蛋氨酸。为了防止产物降解，添加了这些氨基酸中的每一个。例如，甲硫氨酸作为氨基酸特别熟练地预防产物的氧化事件，脯氨酸在保持溶液粘度方面是重要的。

在我的作品中，我识别新的反应，其中制剂缓冲液中存在的氨基酸与抗体共价结合，或'交联'。我的研究表明，配方缓冲液氨基酸优先于它们彼此结合结合，从而防止上述直接聚合事件。然而，氨基酸对治疗mAb的交联具有显着影响药物的整体产品质量。例如，在互补确定区域（CDR）内或接近互补性确定区域（CDR）的交联可能导致结合活性的损失，因此损害药物的效果会受到影响。另外，通过诱导非天然构象状态或通过添加表面电荷来引起抗体的交联可以导致抗体的聚集。

监测这些不期望的反应中的每一个的量非常重要，以保持安全金额内的水平。我已完成的工作首次定义了这些修改，并允许它们在整个行业中监控。

在生物制药行业之外，我预计这些特征反应将在化妆品和保健品行业发挥更大的作用。在受控反应中在碳水化合物或蛋白质链上添加关键氨基酸是一种已经寻求了一段时间的东西，我们的工作描述了一种实现这一目标的有效方法。