药物发现周期中的试验和趋势：Alzheimer疾病的特定情况

随着人们寿命的延长，阿尔茨海默病的幽灵只会越来越大。科学家们现在知道，淀粉样蛋白β (Aβ)肽对治疗阿尔茨海默病很重要，特别是Aβ42，它聚集在引发阿尔茨海默病的淀粉样斑块中。研究人员一直在寻找γ分泌酶的靶点，这种酶能产生致病性的Aβ42，影响短Aβ肽的相对丰度。然而，在药物研发周期中，他们一直在努力平衡相互竞争和经常相互矛盾的需求。Rosa María Rodríguez Sarmiento博士(Hoffmann La Roche)使用多维度药物优化技术创造出一种没有安全标志的药物，这种药物具有物理化学性质和药代动力学特征，有望成为一种有效的潜在临床候选药物。

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，属于痴呆的总称，包括60-70%的痴呆病例。这种疾病的目标人群是老年人，30%的80岁以上的人表现出认知能力的丧失，这慢慢地影响他们的记忆力、决策力和个性，直到他们无法独立生活。阿尔茨海默氏症是一种毁灭性的疾病;一个最可怕的梦魇的表现萦绕着我们的集体想象-你的身份的丧失。我们的艺术和文学被我们在自我实现的道路上塑造和巩固身份的欲望所主宰。没有什么比无情地失去一个由一生的选择所定义的身份更可怕的了，没有能力记住过去的记忆或赋予我们生命意义的现在的活动。

阿尔茨海默病也变得越来越普遍。世界卫生组织预计，到2050年，痴呆症患者将达到1.52亿。据估计，在未来30年里，老年痴呆症患者的医疗费用将翻5倍，从2260亿美元增至1.1万亿美元。随着许多国家人口的老龄化，国民寿命的延长，老年人群中出现的阿尔茨海默病只会成为一个更大的问题。

淀粉样蛋白-β和γ-分泌酶酶
在他们竞标中寻找针对阿尔茨海默病的药物治疗，并在引人注目的基础上，研究人员专注于脑淀粉样蛋白β（Aβ）。通过β淀粉样蛋白切割酶1（BACE1）和γ分泌酶（GS）顺序切割淀粉样蛋白前体蛋白（APP）来制备Aβ肽。它们是肽 - 由氨基酸的短（<50）链构建的分子，蛋白质较长的构建块，Aβ肽具有许多不同的形状和尺寸，最常见的是Aβ38，Aβ40和Aβ42 - 表示的数字肽中氨基酸的数量。较长的Aβ42肽更可能骨髓斑块骨髓斑块骨髓斑块，其驱动了定义阿尔茨海默病的神经认知症状。靶向γ分泌酶成为一个非常灵巧的事情，因为你需要平衡减少a β42输出的需要，而不破坏其他重要的细胞过程。

Alzheimer的研究已经确定了有毒Aβ42肽的增加与Aβ40肽的增加之间的明显关系。它们在一个复杂复杂的生化过程中创造。将多种酶切割，重塑并向淀粉样蛋白前体蛋白（APP）添加新化学物质，将其修剪到Aβ肽，如盆景树。靶向产生Aβ肽的过程一直是药物发育的目标。这产生了各种方法，包括靶向γ-分泌酶，其主要负责将蛋白质切割成其最终长度（Aβ42，Aβ40或Aβ38）。

自2001年发现以来，研究人员靶向了γ-分泌酶的γ-分泌酶调节剂（GSMS）。但是，这是一个比它似乎的棘手棘手的任务。γ-分泌酶在许多生理馅饼中具有其催化手指 - 换句话说，γ-分泌酶参与多种化学反应和分子途径。它切割了一种广泛类型的蛋白质（I型跨膜蛋白），包括陷波分子，这对于细胞发育至关重要。重要的是要观察到γ分泌酶的颠覆粘合剂（“GSMS”）降低Aβ42和Aβ40肽而不影响所产生的Aβ的总量。结果，增加了更短，有益的Aβ38，Aβ37肽，为阿尔茨海默病提供了额外的治疗益处。

你不能直接把它关掉——临床试验发现抑制γ分泌酶的药物有毒后，它们就被抛弃了。靶向γ分泌酶成为一个非常灵巧的事情，因为你需要平衡减少a β42输出的需要，而不破坏其他重要的细胞过程。这暗示了任何发现和开发新药的努力所涉及的基本复杂性。

药物发现周期，但没有新的发现
药物发现周期姿势的根本问题是冲突之一，几乎矛盾。该药物必须同时停止无意中引起疾病​​的过程，但身体中没有其他过程。药物发现成为“多参数”或“多维优化问题”，因为每个候选化合物必须满足许多不同的要求，以满足根据疾病的所需目标型材，以获得其认可。

阿尔茨海默病的候选药物需要具有可接受的理化性质(如溶解性和亲脂性)，并列出ADME清单——药物的吸收、分布、代谢和消除。研究人员必须将这一点与安全考虑结合起来，通过消除观察到的标记来降低毒性风险，并附加通过血脑屏障到达淀粉样斑块形成的中枢神经系统的警告。药物化学家，在一个具有不同背景的团队中，需要整合可用的体外和在活的有机体内多参数设计下一轮优化化合物。

它成为优先事项的跷跷板;您可以提高药物的效力，但是为了影响其吸收，安全性，功效或其他参数的长期性能列表。药用化学中的杂耍多个参数非常苛刻，不仅需要专业知识，而且需要创造性和精确度。

在进入毒性研究中评估安全裕度的高级阶段之前，在进入评估药物风险/效益的人体临床试验之前，应完成优化。这是研发停滞不前的一个主要原因，因为对ADME和低毒性的筛选推高了研发成本，目前估计将一种药物推向市场的成本为11亿美元。许多较小的公司被完全排除在药物研究之外，进入死亡之谷，而大公司和研究机构将回避药物研究的成本，甚至不能保证回报。

药物发现中的多参数优化问题(以阿尔茨海默病药物为例)
在霍夫曼拉罗奇有限公司罗斯马里亚·罗克·罗德·有限公司罗斯马里亚·罗德·有限公司罗斯马里亚·罗德·罗德·有限公司的发布的药用化学作品中找到了良好的药物发现中的复杂性的一个很好的例子。罗氏团队，基于生物学的数据，长期以来一直是对可以特别改变淀粉样蛋白β肽的生产的GSM化合物感兴趣，降低Aβ42的比例，其中抑制了衰减Aβ42毒性的β肽的比例。

其中一个化合物是RO6800020，因为它有很强的亲和力，选择性地减少a β42, a β40多肽的产生，同时增加a β38, a β37，而不干扰γ分泌酶的Notch信号。然而，它也有很多问题。有多种结构特征导致毒性，以及有限的药效。在本例中，有限的药效意味着，需要药物的中等浓度和不可预测的浓度才能产生影响，这加剧了对其毒性的现有担忧，使研究人员更难准确预测其对患者的影响。

药物化学家，在一个具有不同背景的团队中，需要整合可用的体外和在活的有机体内多参数设计下一轮优化化合物。

DrRodríguezSarmiento看到了Promise Ro6800020持有并决定深入了解其结构，将其缩小到其核心化学成分通过任何可以取代原始成分的分子。通过缓慢但有条不紊的重组，绘制新的结构，RodríguezSarmiento博士和她的同事和合作者能够将其结构优化为RO7101556 - 在准备评估的性质和安全标志方面是一个更好的药物在活的有机体内毒性研究是进行临床试验的先决条件。

多参数优化解
中央哌啶环的一个重要变化。这是提高其效力的关键，其级分是可接受的水平，因为它意味着更大比例的剂量中未与血浆中的蛋白质中未连接的药物分子 - 因此可以通过降低Aβ42浓度的药理作业。这也导致改善其作为药物的疗效。

此外，研究人员意识到终端环的代谢激活的风险（“头杂环”）可以在小鼠肝脏中产生毒性，并用较少的反应性替换它们。以这种方式，通过防止由于环，通过防止共价结合责任（CVB）对细胞大分子的细胞大分子来降低毒性。它们还提出了添加5-取代基的新型调节，所述5个取代基可防止药物与其他酶结合，特别是PIK4CB激酶，这在引发免疫应答中起重要作用，防止副作用与那些酶的非未选择性结合。

但是，CF_3.烷氧基可以说是由于其能够完全平衡药物候选人需要成功的特征而产生的关键调整。Roche研究人员用CF取代了苯环_3.烷氧基，它也有氟取代基，同时通过结构上的不同提供了许多改进。它可以维持化合物的效力和选择性，以阻止γ分泌酶产生β淀粉样蛋白和a β42，并平衡这一特性，使其成为一个可行的临床前候选药物，在成为临床候选药物之前，进一步探索剂量范围的毒性。

OCF._3.吸收的紫外线A波明显减少，从而减少紫外线辐射的毒性。除此之外，OCF的芳香结构更少_3.使其更加亲脂性和更可溶，有助于其在血液中流动并减少药物与血浆蛋白质的结合的可能性。最后，CF_3.烷氧基代谢缓慢，因此它保持良好的药代动力学(ADME)和低p -糖蛋白(Pgp)介导的流出，确保它能通过血脑屏障到达淀粉样斑块。

不可否认的是，复杂的平衡行为使药物的发现和开发成为一个耗时和资源密集型的过程。对于像阿尔茨海默氏症这样的疾病，迫切需要一种详细和彻底的方法，可以调查大量的潜在变化，以满足药物治疗的许多需求。对一个多方面的问题的唯一解决办法是多方面的解决办法。