揭示新的心脏保护疗法的关键细胞死亡机制
细胞是生命的基本构件,负责构成所有生物的结构。人体由数万亿个细胞组成,每个细胞都有自己的特殊功能。这包括心脏中的细胞(心肌细胞)。不像某些器官有快速的细胞更替(旧细胞被新细胞取代),出生时存在的同样的细胞会在整个生命周期中继续帮助心脏跳动。由于心脏平均每分钟跳动60次,当一个人79岁时,一个心脏细胞大约跳动25亿次。此外,心肌细胞是一个团队;如果一个或多个细胞受损,邻近的细胞将承担责任,并承担额外的工作量。这通常会导致过度工作细胞的进一步并发症或细胞死亡,但目前没有办法替代已经死亡的心肌细胞。
编程的细胞死亡是维持功能生物的必要部分:旧的缺陷细胞被破坏并用新的功能良好的细胞替换。然而,由于心肌细胞是长寿命的细胞,几乎没有细胞周转,它们自然抵抗所有形式的细胞死亡。通过抑制或减少诱导细胞死亡(前死亡蛋白)和激活或增加抑制细胞死亡(促生物蛋白)的分子来抑制或减少抑制细胞死亡(Pro-Survival Proteins)的分子来抑制死亡。
细胞死亡过程的变化是许多疾病的根本原因,包括癌症,当细胞没有死亡但无法控制地增殖时,以及缺血损伤,当缺氧导致细胞死亡时。此外,由于细胞死亡而造成的心肌细胞损失是大多数心脏疾病的根本原因,这是发达国家的主要死亡原因。
随着心脏老化,会发生一些变化,使心脏易于罹患多种疾病,包括心律失常、心脏病发作和心力衰竭。据估计,人类约有30%的心肌细胞在20岁至75岁之间消失。这有助于解释为什么随着生活方式相关变化(如高胆固醇或高血压)的积累,我们在晚年更容易患心脏病。心脏有几种机制来减少这些变化。例如,自噬是一种保护心脏的过程,它清除细胞碎片,可以延缓衰老过程;它提供了一个“管家”服务,以保持现有的心肌细胞尽可能健康。然而,自噬过程也会随着年龄的增长而减少。
由于心肌细胞是寿命较长的细胞,几乎没有细胞转换,它们自然地抵抗所有形式的细胞死亡。
我们已经知道,心脏病发作后,引起发作的阻塞越早被清除,从而保证了心脏的氧气供应,效果就越好。如果再灌注过程发生在15分钟左右,几乎所有的心肌都可以被保存下来。堵塞持续的时间越长,对心脏造成的不可逆伤害就越大。
Jason Karch博士博士博士医学院博士的作品侧重于对细胞的执行或存活至关重要的途径,特别是心肌细胞。
细胞的强国
在每个心脏细胞内,都有成千上万个叫做线粒体的能量工厂。线粒体需要产生细胞跳动所需的大量能量。特别是心肌细胞,严重依赖线粒体呼吸作为能量来源。因此,如果大量线粒体受损,心肌细胞就会死亡,这一过程被称为调控性坏死(细胞死亡)。
更好地了解线粒体是如何受损的,将有望带来新的治疗方法,以防止这种损害,并在压力时期加强心脏细胞线粒体。这是卡奇博士研究的一个主要目标。
线粒体毛孔
已知导致线粒体损伤的一个罪魁祸首是线粒体膜内称为线粒体渗透过渡孔(MPTP)的孔。这是在线粒体在线粒体的内膜下形成的孔,例如后续行程或心脏病发作。
当这个毛孔打开时,线粒体就无法产生能量,如果这个毛孔打开的时间太长,线粒体就会受到不可逆转的损害。这是因为细胞膜上的开口允许小分子进入线粒体并引起肿胀。通过细胞凋亡(自然发生的程序性细胞死亡)或坏死(由细胞损伤导致的细胞过早死亡)分别可由MPTP部分开放或延长开放引起。
虽然MPTP的调制已经被广泛研究,但这个孔的完整分子身份几十年来一直是一个谜,这使得一些科学家质疑它的存在。
在最近的工作中,Karch博士和他的同事从基因上去除了这个毛孔的关键成分,这导致了MPTP开放的完全抑制。研究人员专注于一种蛋白质,ANT,它是将细胞能量单位(ATP)从线粒体中分离出来所必需的。他们发现缺乏这种蛋白质的小鼠细胞产生能量的能力显著降低。此外,MPTP活性也被抑制,表明在没有ANTs的情况下,MPTP通道不存在。事实上,ANT可能是MPTP的主要成孔成分。这项工作是在小鼠胚胎细胞中进行的;因此,将其转化为人体还需要更多的工作。然而,它确实阐明了MPTP的分子组成。
这项工作使我们离最终确定MPTP的分子组成又近了一大步。
在体内,缺乏蚂蚁的线粒体对MPTP开放具有高度抵抗力,建议MPTP由多个不同的组件组成的“多孔模型”。Karchar博士致函这种未知的第二个分子需要称为环托氨酸-D(CYPD)的蛋白质,因为缺乏CYPD的小鼠也抵抗孔隙开口,并且没有蚂蚁和CYPD的小鼠不能进行线粒体渗透率转变。有趣的是,缺乏CYPD的小鼠的坏死性细胞死亡减少,而通过细胞凋亡的编程细胞死亡仍然存在。这表明MPTP主要参与异常病理细胞死亡而不是自然发生的细胞死亡。仍然需要进一步的工作来识别MPTP的附加CYPD相关组件。发现多种孔形成MPTP组件的存在的工作至关重要。到目前为止,缺乏这种知识可能导致在缺血性损伤期间低估了MPTP依赖性损伤对心肌细胞的贡献。这可能是由于剩余组分在抑制或删除他人时的补偿活性。同样,这可能阻碍了识别孔的每个组分的能力。
伯灵顿和贝克
除了蚂蚁和CypD在线粒体膜通透性中的作用外,Karch博士的早期工作还探索了另外两种蛋白质,Bax和Bak,以及它们在这一过程中的作用。研究人员证实,当Bax/Bak存在于线粒体外膜时,mptp依赖的线粒体功能障碍正常发生。然而,当外膜缺乏这些蛋白时,外膜的通透性大大降低,防止了mptp依赖的线粒体功能障碍和随后的细胞死亡。因此,Karch博士和他的同事得出结论,Bax或Bak介导了mptp依赖性的线粒体肿胀和随后的线粒体破裂。
本研究对新型治疗剂具有重要意义,因为BAX / BAK的抑制提供了防止缺血性损伤后急性坏死性细胞死亡的可能方法。这是冠状动脉疾病的至关重要,使血液携带血液,是全球最常见的心脏病形式。
结论
卡奇博士的工作从遗传学上证明了MPTP的存在,并深入了解了毛孔的组成成分以及它们如何合作调节毛孔的开口。这项工作使我们离最终确定MPTP的分子组成又近了一大步。一旦确定,就有可能设计出新的治疗方法,在心脏病发作期间阻断MPTP开放,从而保护线粒体的完整性和功能,并保护心脏细胞免受坏死死亡。
此外,MPTP异常开放和坏死细胞死亡已被证明有助于其他疾病,如阿尔茨海默病和肌肉营养不良。因此,MPTP也是这些疾病的理想临床靶点。因此,这项工作及其治疗应用远远超出心血管系统疾病。
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