阐明脊髓性肌肉萎缩的细胞机制:从基因、修饰因子到治疗

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常见的神经肌肉疾病，其特征是肌肉无力和萎缩。患有这种疾病最严重的人不能坐或行走，并在生命的头两年内死亡。虽然SMA的遗传学已经很清楚，但其细胞机制尚不清楚，目前还没有治愈方法。科隆大学的Brunhilde Wirth教授正在利用先进的遗传学技术来发现SMA的保护修饰剂和各种动物模型，以揭示SMA的细胞机制和保护网络，最终目标是开发新的治疗方法。

目前在欧洲和美国约有5万人患有SMA，在欧洲人口中，每35人中就有1人是这种疾病的携带者。SMA的特点是运动神经元(支配肌肉和刺激收缩的特殊神经细胞)和受损的神经肌肉连接(运动神经元和肌肉细胞之间的突触)的逐渐丧失。患有SMA的患者的肌肉受到了不足的刺激，因此它们会在萎缩的过程中变得虚弱和衰弱。

运动神经元生存
患有SMA的人缺乏一种叫做“存活运动神经元”(SMN)的重要蛋白质。SMN是由所有的身体细胞产生的，对它们的生存很重要。然而，运动神经元需要的SMN是其他细胞的50倍。大多数患有SMA的个体遗传了两个缺失的拷贝SMN1.基因(负责SMN产生的基因)。

人类有一个几乎完全相同的第二副本SMN.基因，叫SMN2.．该基因也产生SMN蛋白，但由于剪接过程的问题，只有10%的蛋白具有功能。在SMA-affected个体,SMN2.是SMN的唯一来源，所以它的拷贝数(人类可以有1到6个拷贝)影响疾病的严重程度。例如，有两个缺位的病人SMN1.基因和只有两个副本SMN2.通常具有最严重的SMA形式（I型）。这些婴儿将在六个月到六个月之前发展症状，永远无法坐或走路，将依赖呼吸和营养支持，并具有通常不到两年的预期寿命。有两个人的人SMN1.基因只有三个副本SMN2.通常有中度的SMA，学会坐，但不会走路。有两个缺席的SMN1.基因和4到6个拷贝SMN2.通常具有温和的疾病形式（III型或IV）。症状的发作并不直到童年或成年期，并且尽管有些肌肉无力，但患者能够坐下来坐下来。

Wirth博士的研究凸显了保护改性剂的力量，以揭示蜂窝机制和发展小说
治疗SMA

扁型不间断的家庭教我们很多
在罕见的家庭中，SMA患者的亲属可能没有SMA症状，尽管有两个没有SMN1.3个或4个基因SMN2.复制，这种组合通常会导致SMA。这表明有其他因素参与决定SMA的严重程度。

通过使用先进的技术研究这些SMA不一致家族成员的基因和蛋白质，Wirth教授发现了两种作为SMA保护修饰剂的蛋白:Plastin 3 (PLS3)和Neurocalcin Delta (NCALD)。

有两个家庭成员缺席SMN1.不受SMA影响的基因比受影响的基因产生更多的PLS3。相反，不受影响的家庭成员有两个缺席SMN1.基因产生的NCALD要比受影响的同类少得多。高PLS3和低NCALD水平已被证明可以预防疾病症状。例如，在一个与sma不一致的家庭中，有两个家庭不存在SMN1.基因和只有四个拷贝SMN2.通常导致III型疾病，低NCALD水平保护了5个家族成员，横跨四代。

Wirth教授的研究小组使用SMA动物模型，包括小鼠、蠕虫和斑马鱼，证实了高PLS3和低NCALD的保护作用。研究表明，高水平的PLS3或低水平的NCALD可以减轻疾病症状。使用这些相同的动物模型，该小组还表明，PLS3和NCALD通过恢复内吞作用来保护SMA。内吞作用是一个至关重要的过程，用于循环突触囊泡，参与神经脉冲通过神经肌肉连接的传输，这在SMA中受损。

重度SMA患者需要综合治疗，每个细胞中SMN的全身性增加

从基因到治疗
在确定了PLS3和NCALD作为保护性修饰剂后，Wirth教授的团队开始探索是否可以将这些蛋白的调节生产用作治疗SMA的治疗策略。研究小组使用了高PLS3或低NCALD与低剂量SMN反义寡核苷酸(ASOs)结合的小鼠模型，这种小分子通过靶向SMN的产生来增加SMN水平SMN2.基因。这两种方法都能显著减轻SMA症状。值得注意的是，少量的smn - aso与较低的PLS3结合，将动物存活率从14天提高到250天以上。这种情况与严重感染的I型SMA患者相当，ASO治疗增加了SMN的产生，但不足以治愈疾病。在这种情况下，与第二种药物(如PLS3或NCALD)的联合治疗可能是一种长期的治疗选择。

最近FDA和EMA批准的第一个SMN基于SMN的疗法（SpinRaza）。由于WIRTH组已经表明，低剂量的SMN-ASO与高PLS3或低NCALD组合保护甚至是甚至最严重的小鼠中最严重的SMA，这些蛋白质的调节可用于组合疗​​法与SpinRaza以增加治疗疗效．

Wirth Research教授突出了保护改性剂的力量，以揭示蜂窝机制，并为SMA开发新的疗法。该集团正在开发和利用许多不同的方法和技术来识别未解决的运动神经元疾病的遗传原因，并了解这些疾病的遗传，生化，细胞和病理学依据。它们还在产生和使用鼠标模型，斑马鱼和最近，果蝇以果蝇模型和诱导多能干细胞揭示疾病的发病机制。Wirth教授现在正在扩展她的研究，以寻找骨质疏松症的分子原因。