Z-DNA新生物学：癌症治疗剂的第三维度

DNA有许多不同的形状和大小。Z-DNA，也被称为左旋DNA，不同于我们更熟悉的右旋B-DNA。直到最近，Z-DNA在人类中的作用还是个谜。马萨诸塞州查理斯敦的InsideOutBio公司的艾伦·赫伯特博士在科学上取得了突破，他发现了一种被称为“flipons”的不寻常DNA序列的用途。Flipons之所以得名，是因为它们能够“翻转”自己的构象，从右撇子到左撇子的DNA。Flipons改变了基因被读取的方式，改变了细胞的程序和它们对环境的反应。Flipons可以关闭免疫反应，这种能力有时被癌细胞劫持，以避免身体免疫系统的排斥。这些发现为未来治疗癌症等疾病带来了希望。

DNA双螺旋的独特结构是生物学中最易识别的图像之一。我们细胞中的大部分DNA以B-DNA的形式存在。我们熟悉的B-DNA也被称为右撇子DNA，因为DNA链是向右弯曲的。B-DNA双螺旋结构是沃森和克里克在1953年发现的。然而，不太为人所知的是另一种DNA:左旋Z-DNA。Z-DNA是偶然被发现的，直到最近，它的作用——甚至它是否有任何用途——仍然是一个谜。Z-DNA不是B-DNA的镜像，但它有自己独特的形状，这是大自然利用的特征。

揭开Z-DNA之谜
解读这种异常形式的DNA的作用的重要步骤来自称为ADAR的RNA编辑酶。酶是重要蛋白质，其通过称为催化结构域的一部分来加速细胞中的化学反应。没有酶，单一反应需要数小时完成。

当细胞使蛋白质产生蛋白质时，RNA（核糖核酸）由基因 - 一块DNA制成。RNA携带用于所做的特定蛋白质的代码。基本上，ADAR酶可以重新编码通过基因在RNA信息转化为蛋白质序列之前通过基因进行的RNA消息的能力。ADAR执行的重新编码称为RNA编辑。在此过程中，ADAR将其中一个RNA构建块改为其他内容 - 意味着RNA现在正在进行不同的信息。然后，改变的RNA引导蛋白质的产生与未经注释的版本不同。因此，RNA编辑允许单个基因产生许多不同的蛋白质，每个蛋白质具有独特的性质。

ADAR和癌症
值得注意的是，癌细胞可以使用ADAR和RNA编辑来制备给予它们生存优势的蛋白质。其他时代癌细胞可以使用ADAR和RNA编辑来避免终止，特别是当它们从基因中产生过量的RNA时。当发生此类问题时，单元信号内的内置传感器。警报响应导致快速反应，可以导致癌细胞死亡，因为它闭合了细胞生长机械或因为它刺激免疫系统杀死细胞。异常癌细胞产生的免疫应答类似于病毒产生的，这也产生大量的RNA以便复制。

为了逃避死亡，癌细胞必须找到一种方法来阻止它们产生的过量的RNA引发免疫应答。癌细胞通过招募ADAR以其目的来实现这一点。ADAR的RNA编辑能力除去了大部分警告细胞的报警传感器的RNA。实际上，许多肿瘤细胞只能通过过度产生ADAR自身来存活。如果ADAR不能再运作，他们就会死亡;他们的功能障碍与他们赶上。

Flipons改变RNA信息的形成方式，密码子改变蛋白质的形成方式。

通常，肿瘤细胞中的过量RNA由通常不制备RNA的基因组的部分。这些RNA链中的许多不用于蛋白质，并且经常从DNA的区域产生，其中存在多次重复的序列。这些重复序列的一种常见类别称为ALU重复。完全，Alu重复占人类基因组的11％。他们经历了ADAR的广泛编辑。

通常，RNA是单链的。然而，当两个ALU重复序列彼此靠近，但方向相反时，它们自然形成双链rna。当这种情况发生时，两个这样的ALU副本被描述为反向重复。当一个反向重复被复制到RNA中时，两个ALU副本相互折叠，形成双链RNA。ADAR酶只编辑双链RNA。

癌细胞比正常细胞产生更多的ADAR以阻止反向重复RNA触发干扰素反应。这使得癌细胞能够逃避免疫反应而存活下来。因此，抑制ADAR是防止癌细胞无限制生长的一种非常有效的方法。具体来说，阻止Z-DNA结合可以阻止癌细胞使用ADAR来关闭干扰素反应。解决Z-DNA的形成和功能之谜已被证明在寻找对抗癌症的新策略方面具有巨大的潜在实用价值。

z-DNA解锁的秘密：Flipons
Inseeoutbio Inc.，Alan Herbert博士在解锁癌症治疗中的Z-DNA潜力方面取得了巨大的进步。赫伯特博士首先将ADAR鉴定为Z-DNA结合蛋白。然后，他能够展示ADAR的Z-DNA如何结合关闭免疫应答。他分析了对Z-DNA结合结构域改变的家庭，该Z-DNA结合结构域预防Z-DNA的结合。受影响的个体不能再关闭干扰素生产，这是调节免疫应答的重要一步。他们的免疫系统始终是炎症性疾病。

赫伯特博士提出了一个术语“flipons”来描述人类基因组中的序列，这些序列在正常情况下可以采用右撇子或左撇子的DNA构象。值得注意的是，flipons有能力改变一个基因的RNA输出。在某些情况下，flipons甚至可以充当基因的“开/关”开关——一种构象“开”，另一种构象“关”。在其他情况下，翻转可能导致RNA信息的不同编辑，从而产生不同的蛋白质变体。至关重要的是，这一切都发生在DNA序列没有任何改变的情况下。这种翻转允许细胞对不同环境的挑战做出快速反应。

这些能力自然地提出了问题：什么控制虚荣是右手或左撇子的？从右到左手DNA的翻转需要能量。这种能量的一种可能的来源是通过将DNA复制成RNA的酶产生。当基因积极制备RNA时，更有可能被推入左旋构象中。翻盖在RNA转录开始的基因区域（称为促进剂）中受到青睐。实际上，启动子中的Flipon序列更频繁，这意味着它们通常位于能够调节基因活性的区域中。

别的人还能做什么？
有时，DNA被损坏（例如，通过暴露于导致突变的辐射或物质）。在这种情况下，由于DNA碱的改变方式，需要更少的能量来将Flipons推向Z-DNA。这允许Flipons充当DNA损伤传感器。“翻转”使细胞能够响应挑战并修复损坏。该FLIPON通过改变细胞制造的RNA来实现这一点，有效地引起不同一组遗传程序运行。

Flipons是高度动态的。它们不断地开关基因组的某些部分，以应对环境的变化。通过使用flipons来改变RNA读数，DNA可以使用相同的基因组碱基序列存储不同的信息。

和其他基因变异一样，flipons也会发生进化变化。它们可能被插入、删除或丧失采用Z-DNA构象的能力。结果，新的基因程序出现了，而其他的运行方式则有所不同。那些提供进化优势的基因会传给下一代。ALU重复包含形成Z-DNA的flipon序列。当ALU重复元素生成RNA时，它们就会翻转到Z-DNA构象中。Z-DNA允许ADAR通过酶的一个特定部分定位到重复序列，称为z - α结构域。当ALU翻转体被复制到基因组的其他位置时，它们会改变那里产生的rna。这个过程为自然选择创造了新的遗传程序。

在某些情况下，Flipons甚至可以充当开/关
切换到一个基因。

ADAR突变会导致遗传性遗传疾病
解开Z-DNA之谜的主要挑战是证明它具有生物学功能。这样做被证明是困难的，因为Z-DNA的形成是高度动态的——它可能发生，例如，由于在特定实验中使用的条件。这并不一定意味着Z-DNA在自然界中是这样形成的。

解决这个问题的一种方法是观察人类遗传学。在这些研究中，没有实验干预，因此可以假定Z-DNA是自然形成的。然而，挑战在于找到一种表型(或可观察到的特征)来提供必要的信息。赫伯特博士找到了一种解决方法，即DNA突变使ADAR的Zα结构域失活。赫伯特博士的分析表明，阻止ADAR与Z-DNA结合的突变导致了两种遗传性人类疾病:Aicardi-Goutières综合征(AGS)和双侧纹状体坏死/肌张力障碍(BSD)。这些情况是密切相关的:两者都导致干扰素调控的缺陷。AGS影响大脑和皮肤，导致严重的智力和身体问题，而BSD影响运动和视力。这些使人衰弱的遗传条件为Z-DNA的生物学作用提供了明确的证据。

靶向ADAR治疗癌症
已发现ADAR的过度表达发生在许多类型的癌症中，包括乳腺癌和肺癌。在细胞培养中，超过40％的癌症依赖于ADAR以存活。在小鼠中，存在一些实验证据，淘汰ADAR改善了对免疫疗法的反应，特别是当与检查点抑制剂（帮助免疫系统抗击癌症的药物）时。靶向瞄准途径，而不是DNA中的遗传突变，是一种治疗癌症的全新方法。

其他疗法正在开发中，使用RNA编辑治疗遗传疾病。在这里，ADAR核准具有导致疾病的突变的RNA。通过针对ADAR的Zα域来提高编辑效率的努力。该方法避免了使用像CRISPR等酶的永久性DNA变化;通过这些酶，意外的改变可能产生负面结果。

一个令人兴奋的未来
最近的Flipons发现表明，我们的DNA占有许多秘密，可能需要大量的工作来发现。赫伯特赫伯特的富有洞察力研究进入Z-DNA - 一种DNA的形式，直到最近几乎没有理解 - 向我们展示我们仍然需要了解我们的DNA。从B到Z-DNA的翻转产生触发器可以显然对我们的细胞响应其环境和癌症等疾病的方式产生很大的影响。这种新的理解为现代医学中的小说，有针对性的个人疗法提供了希望，让我们更接近真正个性化医学。