Anagrelide:发现新用途作为癌症管理中的辅助治疗
在过去的5到10年里,研究一再表明,一系列实体肿瘤的癌症存活率与患者的血小板计数有关。在此之前,血小板通常与癌症无关,也不是癌症治疗策略的一部分。
Anagrelide是一款成熟的血小板降低药物,在美国和欧洲销售了二十年。由于诸如基本血小伤血症和多循环瘤Rubra等疾病,降低了极高血小板计数(称为血小伤症的病症)血栓形成(凝血)发作的风险。
理查德富兰克林博士及其同事一直在研究血小板在癌症中的作用,以及作为整体癌症治疗策略的一部分使用AnagrIde可能是当前出现的承诺。
血小板在癌症中的作用
血小板是血液中的微小组成部分,来自被称为巨核细胞(MKC)的前体细胞。MKCs见于骨髓,通常与血凝有关。
现在认识到血小板还参与癌症进展,这在各种固体肿瘤类型上是显而易见的。在正常情况下,血小板在血液中循环为175-350,000 /μL的水平。血小板减少症定义为具有超过400,000 /μl的水平。即使在减少血小板计数,下降到75,000 /μl的区域,身体也有效地具有相当大的血液凝块。这是依赖于减少血小板计数的战略疗法的重要考虑因素。

如果患者患有癌症和血小板,则可能性是凸起的血小板计数已直接由癌症引起。在那些情况下,通常使用术语“副血管血小霉病”(血小板血小杂化症“(血小板)或肿瘤)经常使用,并且具有最高血小板计数的人认为是最不可能存活的。
几乎没有证据表明血小板本身在癌症中异常。证据表明癌细胞刺激过量生产和不恰当的血小板活化,以产生肿瘤生长的有利微环境。
已发现血小板提供癌细胞周围的抗膜包膜以屏蔽它们。
血小板已经被证明是生长因子的来源,这些生长因子可以刺激新的和正在生长的肿瘤的血液供应的发展(促血管生成因子),以及那些刺激肿瘤本身的发展。在肿瘤发展的后期阶段,一些癌细胞可能会脱离原发肿瘤,转移到身体的其他部位(主要是大脑、骨骼和肺),形成新的继发性生长(称为转移)。这些继发性肿瘤通常有被身体自身的防御细胞(被称为“杀手”t细胞)清除的风险。但是,人们发现,血小板在癌细胞周围提供了一层保护膜来保护它们,同时,它还分泌血小板衍生的生长因子,直接损害t细胞的功能和处理癌细胞的能力。
此外,现在已知癌细胞会迁移到巨核细胞形成的部位(主要是骨髓,也包括肺),以刺激更多血小板的产生,以满足癌症的需要,建立一个潜在的致命反馈回路。

潜在的游戏变换器
血小板计数的降低有助于预防肿瘤生长和转移。这是Anagrelide谎言的重要性的重要性。
阿格列德通过抑制巨核细胞的扩张而发挥作用,因此可以调节血小板的产生。它在药理学上是独一无二的,事实上它对其他血型的血细胞没有作用或影响。它是被称为“抗巨核细胞”的新治疗类别中唯一获得批准的药物。
值得注意的是,anagrelide并不能治愈任何类型的癌症。在其作为抗癌药物的新角色中,它最好被描述为一种辅助治疗或新辅助治疗。
辅助治疗是指那些具有自身作用的治疗方法,并与传统疗法一起作为整体抗癌策略的一部分。这说明了anagrelide降低血小板数量的作用,从而降低血小板衍生生长因子的水平,而血小板衍生生长因子允许肿瘤形成、生长和转移。

新辅助治疗是指通过其作用,使其他药物或抗癌药物发挥更有效的作用。这里重要的是,anagrelide的作用是减少血小板的数量,以物理上掩盖循环中的肿瘤细胞,并保护它们免受免疫系统的杀手t细胞的伤害。较新的癌症治疗方法包括旨在增强患者自身免疫系统的免疫疗法。在这种情况下,Anagrelide的互补作用会使循环中的癌细胞更容易受到t细胞的攻击。
副作用的挑战
从历史上看,anagrelide开发作为血小板anti-aggregatory剂因其能够抑制特定酶参与聚合(因此凝血),第三磷酸二酯酶(PDE III)。药物的代谢物被称为3-hydroxy anagrelide被发现主要负责抑制PDE三世,不幸的是,它被发现对心脏有明显的刺激作用。

当表明该药物在降低血小板时,Anagrelide作为血小板抗聚合剂的发展被终止。后来重新批准用于治疗罕见的疾病,称为基本血小板血症,其中患者血栓性风险从血小板过量产生。然而,它作为有效抗癌剂的潜力受到在口服胶囊制剂中的口服药物后观察到的心血管副作用的限制。
Anagrelide在药理学上是独特的,因为它对其他血细胞类型(血小板除外)没有影响或影响。
这是因为,当口服时,药物第一次进入血液时,在肝脏中进行了广泛的代谢(第一次代谢)。这就产生了3-羟基安格列德,其心脏刺激作用比安格列德本身强40倍以上,而抗巨核细胞作用则较弱。因此,一旦anagrelide被代谢,该产品有更明显的副作用,也降低了治疗效益。
最常报道的心血管不良副作用是心跳加速(心动过速)、明显有力的心跳(心悸)和严重头痛。这些影响限制了可服用剂量的大小,是患者停止治疗的主要原因。

苏达药业旨在通过利用其专有的奥罗姆斯特®技术来制定用于交付Anagrelide的Oromucosal Spray来解决这些不需要的心血管副作用的问题。这意味着,与标准口腔胶囊配方不同,在被吸收之前,药物不必在肝脏中代谢。相反,它将直接通过口腔粘膜(嘴衬)直接吸收到身体中。
这种直接吸收将极大地降低在肝脏中产生不需要的代谢物3-羟基anagrelide的风险,使or粘膜喷雾剂成为比目前口服剂型更安全的潜在剂型。与此同时,它将保留其只针对巨核细胞的独特能力。
因此,富兰克林博士相信,Anagrelide将在未来3 - 5年内为癌症管理提供新的,有价值和一流的治疗选择。
个人反应
在这个阶段有任何指示,牙齿酸喷雾配方可能是剂量有限吗?是否有可能导致至少一些在肝脏中代谢的剂量与口腔用药一样,因此产生副作用?
是什么激发了你在这个领域的工作?