胎盘免疫编辑开关（馅饼）和癌症进展

经过数百万年的进化，特殊的机制已经允许胎儿直接在母体子宫内生长。这些机制被称为胎盘免疫编辑开关，由胎盘协调，负责局部关闭母亲的免疫系统以保护胎儿。然而，巴塞罗那科拉坎市的米格尔·埃尔南德斯·布朗丘德博士认为，这种机制的存在有潜在的副作用：越来越多的证据表明，癌细胞劫持这些胎盘机制来躲避免疫系统。

大约1亿5千万年前，当大多数动物产下的蛋包含了幼体发育所需的所有食物时，进化产生了一个新的系统。哺乳动物开始出现，由于它们更大更复杂，它们需要更多的时间来发育。卵子不可能足够大来容纳如此长的妊娠期所需要的所有食物，所以进化找到了一个新的方式:幼体直接在母体子宫中发育。这就是胎盘哺乳动物的诞生和胎盘的出现，胎盘是连接发育中的胎儿和母亲血液供应的器官。

因为胎儿部分是由父亲的遗传物质形成的，所以胎儿是一个异物。然而，母体免疫系统不会像排斥任何其他异物一样排斥胎儿；胎盘的进化与被称为胎盘免疫编辑开关（PIES）的机制的发展有关，这种机制局部关闭母体免疫系统，使母体接受甚至保护胎儿。但正如Hernández Bronchud博士所说，PIES的存在可能有副作用：癌细胞被怀疑劫持了这些调节机制以逃避免疫监视。

胎盘和FOETO-孕产妇耐受性
受精后大约一周，胚胎以囊胚的形式植入子宫壁，在这一胚胎阶段，外层细胞(称为滋养层)包围着内部细胞。当胚胎本身来源于内部的质量细胞时，滋养层产生滋养层，滋养层将胚胎附着在子宫壁上，形成胎盘。

胎盘作为母亲和胎儿免疫系统之间的屏障，在胎儿对母体的耐受性中起着关键作用：在胎盘中，被称为PIES的调节机制被启动，创造了一个母体免疫系统更具耐受性的微环境。胎儿因此被隐藏起来，免受母体免疫系统可能发起的任何攻击。

转座因子的作用
转座因子（Transposable elements，te）是在进化中起主要作用的DNA序列：由于它们能够改变自己在基因组中的位置，它们可以产生或逆转突变，并能建立新的机制。一些被称为人类内源性逆转录病毒的病毒，甚至可能起源于古老的逆转录病毒感染，病毒将基因组插入宿主细胞，病毒基因成为人类基因组的组成部分。

TE表达受到严格控制。DNA甲基化，包括在DNA上添加甲基(每个碳原子与三个氢原子相连)，阻止基因与蛋白质相互作用，从而使其沉默。在健康细胞中，TEs通常被甲基化，因此几乎完全沉默。胚胎细胞和胎盘细胞是一个例外:一些TEs是去甲基化和活性的。转录因子(例如，在基因组学和表观遗传学分析中，单个乳腺癌孕妇的活化t细胞或NFAT家族的核因子发生了一些有趣的变化)可以与它们结合，并促进附近基因的表达。除此之外，这导致胎盘细胞表面的蛋白质被称为免疫检查点。免疫检查点通过向免疫细胞发送“关闭”信号，从生理上保护健康细胞免受强烈的免疫反应。这至少在一定程度上解释了胎盘细胞如何在局部关闭母体免疫系统，并允许胎儿-母体耐受。

因为关闭免疫系统的调节机制已经存在，癌细胞不需要创造新的。

为什么癌症需要免疫监督
当正常细胞因突变而发生改变并变成癌变时，就会发生癌变。癌细胞不受控制地分裂，并可能获得渗透和破坏健康身体组织的能力。

在他们的生命中每个人都积累了潜在的致癌突变，但不是每个人都会发展癌症，因为免疫系统通常能够检测和消除改性细胞。这种检测是可能的，因为由于突变，在细胞表面上表达的蛋白质被修饰，因此通过免疫系统被认为是外源。细胞累积的突变越多，癌症的可能性越可能，但由于其表面上的改性蛋白质数量越多，突变越多，突变也增加了免疫系统的可能性。因此，大多数癌症在它们成为威胁之前被摧毁。

然而，癌症免疫逃逸有时也会发生。侵袭性癌症继续在其表面显示修饰的蛋白质，但这似乎并不妨碍癌症的进展:癌症继续生长和扩散，从免疫系统失控。免疫耐受性有助于甚至可能是癌症发展和转移发展所必需的。

模仿胎盘细胞
癌症与胎盘分享许多功能。两者都是高度增殖的，就像胎盘侵入子宫墙一样，癌症侵入健康组织。虽然胎盘锻造FOETO-孕产妇耐受性，产生免疫抑制微环境以保护胎儿，癌症也受益于免疫抑制：在一种如胎盘细胞产生的免疫抑制微环境中，癌症可以在不受免疫的情况下发展和表达新的修饰蛋白质系统。由于监管机制已经存在了免疫系统，因此癌细胞不需要发明新的细胞：他们只能复制遗传计划，仔细开发和精制数百万年数百万。

在由Hernández-Bronchud博士进行的案例研究中进一步确认了该理论。患者是孕妇，患有乳腺癌。该团队观察到在胎盘细胞中生理过表达的几十种免疫调节基因在癌细胞中也病理过表现。该团队还确定了在胎盘和癌细胞中沉默的基因。

在胎盘和癌细胞中观察到的基因表达的一些变化与TES的去甲基化有关。实际上，Hernández-Bronchud博士和他的团队注意到癌细胞中的甲基化模式与胎盘细胞中的甲基化模式类似：TES被去甲基化并因此活性，能够过表达或沉默基因，而它们通常是沉默的。初步证据表明，癌症正在重新部署称为模拟胎盘细胞馅饼的调节机制：通过DNA去甲基化，在胎盘中生理活性物质活跃但在健康细胞中大多沉默的一些关键TES在癌症中是病态的激活。在早期发展期间，TES有助于表达参与胎盘细胞生长，增殖和侵袭的基因，以及免疫调节。这些功能虽然在健康细胞中不是必需的，但是癌症的标志。因此，在癌细胞中，去甲基化的TES将促进导致癌症增殖和侵袭的基因的表达，并关闭免疫系统。

癌症重新部署被称为PIES的调节机制来模拟胎盘细胞。

一些研究小组报告说，肿瘤抑制基因的缺失或表达不足可能导致肿瘤微环境中的免疫抑制景观(TME)。一些肿瘤抑制基因，包括p53、PTEN RB1和东盟地区论坛，与免疫反应和炎症疾病有关。特别是p53肿瘤抑制通路参与了免疫反应稳态调节的关键方面。Munoz-Fontelaet al。(2016)也表明，肿瘤免疫学相关分子可能在某些癌症中发挥关键的肿瘤抑制作用。

癌症免疫疗法
对癌症免疫疗法的耐药性是治疗癌症的一个挑战。能够杀死癌细胞的化学疗法可以在一段时间内起作用，但最具侵袭性的癌症通常会找到方法来发展耐药性机制。癌症研究不断旨在了解癌症进展的机制，以发展新的和更强大的疗法。

2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予詹姆斯·艾利森(James Allison)和本jo，以表彰他们发现了一种治疗癌症的新方法，即免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors)。免疫检查点抑制剂作用于免疫系统，而不是像传统的癌症疗法那样直接作用于癌细胞。它们瞄准免疫检查点，这些蛋白质表达在胎盘和癌细胞表面，向免疫细胞发送“离开”信号。通过抑制这些蛋白质，免疫检查点抑制剂停止“关闭”信号，从而促使免疫系统对抗癌细胞。

免疫检查点抑制剂治疗的患者对治疗的反应是有希望的。然而，耐药性机制的发展仍然是可能的。关于PIES和癌症如何模仿胎盘的新知识有助于癌症研究的发展，因为正如Hernández-Bronchud博士所说，“到目前为止，我们只看到了冰山的可见部分。”因此，研究仍在继续，因为癌症如何劫持与胎儿-母亲耐受有关的胎盘机制以逃避免疫监测仍有许多有待发现的地方。”